Подстроенная встреча

Из жизни крепости

Один человек в I веке сказал, что наше тело – храм. Но точнее было бы сказать, что оно – крепость, куда нет хода чужакам, иначе они все разграбят, а потом взорвут. Поддерживать гомеостаз, или постоянство внутренней среды, – основная работа наших органов и систем. Но большинство из них отвечают за хозяйство: транспорт, питание, вентиляцию, чистоту. А иммунная система – это гарнизон. Она вычисляет чужаков – болезнетворные вирусы, бактерии – и делает все, чтобы их на территории не было. К чужакам относятся и предатели из числа жителей крепости – например, раковые клетки. Бывает, что солдаты и офицеры вдруг переключаются на своих – принимают мирные клетки организма за внешних агентов и начинают их уничтожать.

CAR-T-терапия: Т-лимфоциты (голубые) по антигенам (красные) находят раковые клетки (фиолетовые) и убивают их. Но бывает, что антигены прикрепляются к другим Т-клеткам, которых из-за этого атакуют «свои». Иллюстрация: Xiaoyu (Ariel) Zhou, news.yale.edu

Или же вместо гарнизона в крепости горстка нахлебников, которая забросила службу. А может, гарнизона вообще нет. Все это для крепости беда – без поддержки снаружи ей не справиться.

Чужак – это антиген: какой-то патоген целиком или его часть. Обычно антигены – это молекулы белков или полисахаридов. Для удара по инфекции иммунной системе достаточно увидеть лишь антиген, даже если это только фрагмент чужака (например, крупного вируса) – как мундир или автомат на плече. Чтобы нейтрализовать захватчика, иммунная система дает команду выделять антитела – готовить специальных бойцов. Это тоже белки, которые цепляются за антиген и либо сами его нейтрализуют (куда он без автомата?), либо зовут подмогу из сослуживцев.

Но чужаки бывают разные. Кого-то можно просто сбросить с крепостной стены, а с кем-то нужны особые методы борьбы. На то, чтобы найти такой индивидуальный подход, нужно время. Если чужак уже побывал в крепости, его там все знают, бойцы сидят наготове (исключение – вирусы гриппа, у которых новые мундиры каждый сезон). Но тренировать бойцов можно и без реального столкновения с незнакомцем. Можно просто подстроить встречу с безопасным чужаком-актером, на котором бойцы отточат навыки. Вот такой актер-тренажер – это и есть вакцина.

Актерские курсы

Поскольку все чужаки разные, актеров для тренировки крепостных бойцов тоже готовят по-разному.

Например, в основе живых (или аттенуированных) вакцин – микроорганизмы с пониженной вирулентностью. Это настоящие возбудители инфекций, реальные чужаки, но они не умеют драться: такой способности их лишили в лабораторных условиях. Гарнизон их разглядывает, фотографирует, тренирует бойцов на будущее, но настоящей битвы, которая была бы с боеспособными патогенами, не происходит, силы гарнизона не расходуются. Живые вакцины делаются для профилактики желтой лихорадки, кори, краснухи, полиомиелита, эпидемического паротита, ветряной оспы, гриппа и др.

В инактивированных вакцинах тоже есть организмы-возбудители, но они мертвы. В крепость привозят тело, с которым тоже можно сфотографироваться. Такие вакцины производят от бешенства, брюшного тифа, гепатита А, клещевого энцефалита, коклюша, гриппа.

Иллюстрация: Nikitha Ramesh, sites.bu.edu

Для приготовления анатоксинов патогенные микроорганизмы уже не используются – берут только их токсины, предварительно дезактивированные. То есть вместо чужака-актера приносят его незаряженный автомат. Анатоксины используются для профилактики дифтерии, столбняка, газовой гангрены.

Imdpi.com

В субъединичных вакцинах используются только специфические фрагменты, субъединицы патогена: отдельные белки, сахара. Это как яркий шеврон или снятый с захватчика сапог, по которому иммунная система его точно узнает. Такими вакцинами прививают от коклюша, столбняка, дифтерии, менингококкового менингита.

Молекулярные (рекомбинантные) вакцины синтезируются с помощью генной инженерии. От возбудителей в них только генетический материал. Его внедряют в дрожжевые клетки, и те продуцируют антиген – остается его выделить и очистить. В примере с крепостью такие вакцины можно сравнить с роботами-андроидами: выглядят почти как настоящие, но сделаны в лаборатории. Их используют против гемофильной инфекции, гриппа, вируса папилломы человека, гепатита B, коклюша, пневмококковой и менингококковой инфекций.

Все перечисленные виды вакцин получились благодаря тому, что патогены, против которых они работают, очень хорошо изучены. Но что делать, если – чисто гипотетически – какой-нибудь новый вирус возник внезапно и непонятно как, проявляется у всех по-разному и парализует жизнь в нескольких странах сразу? Времени для его тщательного изучения нет, а тренировать иммунную систему надо. В таких случаях используют векторные вакцины. Если продолжать аналогию с крепостью и чужаками, то векторная вакцина – это курьер, который доставил в гарнизон заряженный автомат. Большого вреда он не принесет (ну, может, пошумит или с кем-то столкнется, пока ищет адрес доставки), но поможет бойцам познакомиться с реальным чужаком.

Иллюстрации: Nikitha Ramesh, sites.bu.edu; misciwriters.com

Такие вакцины делают на основе вирусов, уже хорошо изученных и безвредных для человека. Они становятся векторами, на которые ученые «сажают» кусочек патогена, часть его ДНК или РНК. Этого достаточно, чтобы организм начал производить антитела, но ему не придется бороться с копиями вируса-химеры, так как тот может размножаться только в лабораторных условиях. Векторная вакцина не гарантирует, что потом чужак не пробьется в крепость. Но бороться с ним будет проще. Толчок к развитию векторных вакцин дала пандемия Covid-19 (вакцины «Спутник V» или AstraZeneca – как раз векторные), но появились они раньше. Например, уже есть векторные вакцины от лихорадки эбола, разрабатываются вакцины такого типа против ВИЧ.

Вакцины на основе нуклеиновых кислот, или ДНК- и РНК-вакцины – тоже относительно новое изобретение. Они доставляют в клетки вакцинируемого не антиген в каком-либо виде, а информацию о нем: нуклеиновую кислоту, которая кодирует характерный для патогена белок. Клетки начинают сами производить этот белок, и логично, что иммунная система воспринимает его как антиген – и уничтожает. Это примерно как посеять в гарнизоне крепости зерно каких-то чуждых идей, а затем эффектно избавиться от тех, кто ими проникся. Звучит странно, но в жизни действенно: например, вакцины Pfizer-BioNTech и Moderna от Covid-19 – именно РНК-вакцины. А за разработку методов защиты матричной РНК от иммунной системы человека (чтобы она не стерла информацию раньше времени) уже выдали Нобелевскую премию – ее получили Каталин Карико и Дрю Вайсман в 2023 году.

Иллюстрация: Nikitha Ramesh, sites.bu.edu

Есть еще поливалентные вакцины, которые знакомят организм не с одним антигеном-чужаком, а с целой компанией – иногда одного происхождения, иногда различных. Например, вакцины от гриппа могут содержать три-четыре штамма вируса. А если в одной вакцине намешаны антигены совсем разных возбудителей, ее называют комбинированной. Примеры – АКДС (одновременно от коклюша, дифтерии и столбняка) или пентаксим (от коклюша, дифтерии, столбняка, полиомиелита и заболеваний, вызываемых гемофильной палочкой).

Другие ингредиенты

Антиген, который генерирует иммунный ответ, – не единственное, что входит в состав вакцины. Нужны другие ингредиенты, без которых не получится должной эффективности и безопасности.

Тут все как в магазинных продуктах или косметике:

• Консерванты (нужны, если флакон с вакциной не одноразовый и используется более чем для одного человека).
• Стабилизаторы (чтобы внутри вакцины не было ненужных химических реакций). В качестве стабилизаторов используются сахара, белки, аминокислоты, желатин.
• Поверхностно-активные вещества (чтобы не было осадка, элементы не склеивались и т. п.).
• Разбавители (нужны для достижения нужной концентрации, обычно это стерильная вода).
• Адъюванты (вещества, которые усиливают иммунный ответ).
  
  

Как они работают?

Независимо от того, к какому типу относится вакцина, задача у нее одна: вызвать иммунный ответ, заставить иммунную систему делать то же, что и при обычном заражении инфекцией, и запомнить антиген – из таких «воспоминаний» и складывается иммунитет. Иногда действие вакцины длится всю жизнь, в других случаях память лучше освежить. Например, вакцинация от кори проходит однократно (правда, в два этапа), а от краснухи и паротита должна повторяться каждые десять лет.

Еще одна задача вакцины выполняется, когда вакцинируется много людей. Вакцины не несут опасности для здорового человека, но кому-то они противопоказаны – из-за аллергии, заболеваний, ослабляющих иммунную систему, и так далее. В таких крепостях слабый гарнизон или его нет вообще, и такие люди уязвимы перед инфекциями, от которых разработаны вакцины. Но если большинство окружающих будут привиты, чужакам станет сложнее атаковать тех, кто прививаться не может. И наоборот: чем меньше вокруг привитых, тем больше шансов у подзабытых инфекций разжечь маленькую победоносную эпидемию.

Вакцина с нуля

Создание вакцины – многоступенчатый, дорогой и «многолюдный» процесс. Во время пандемии нам казалось, что разработка вакцин движется еле-еле, но на самом деле это был галоп. Он получился благодаря тому, что у ученых уже была накоплена информация о других коронавирусах. А вообще-то этот процесс еще и долгий. Сначала необходимы всесторонние исследования патогена, от которого нужна вакцина: что это за организм, как он функционирует, из чего состоит, как действует внутри человека, что происходит после болезни. Для этого изучаются сами патогены (вирусы или бактерии) и люди, которые переносят инфекцию. Работы полно для многих групп исследователей: биологов, вирусологов, иммунологов, бактериологов и так далее.

На этом этапе предполагается, какой должна быть будущая вакцина (живая, рекомбинантная и т. п.), какой должен быть антиген и сколько их можно отщипнуть от патогена, какой будет технология производства, как будет оцениваться иммунный ответ. В результате должен появиться прототип вакцины, и начинается доклинический этап исследований. Препарат испытывают на животных (обычно мышах и приматах): определяют оптимальную дозировку, выявляют токсичность, проверяют, вызывает ли он аллергические реакции, провоцирует ли развитие аномалий при беременности. На этом этапе большая часть вакцин отсеивается, потому что не дает нужного эффекта. Но если доклинический этап прошел успешно, исследователи запрашивают разрешение на дальнейшие испытания.

Работа над прототипом вакцины. Фото: Gord Waldner, inews.usask.ca

Если специализированные органы дают добро, начинается клинический этап, в котором испытания ведутся на добровольцах: здоровых взрослых людях (даже если вакцина будет для малышей). Процесс идет в три фазы, в каждой из которых увеличивается количество испытуемых. Сначала исследователи проверяют, безопасна ли вакцина для людей в принципе, как она переносится, какие побочные эффекты дает, как реагирует на нее иммунная система. Во второй фазе уже оценивается эффективность вакцины. В третьей фазе нужно убедиться, что вакцина безопасна и эффективна при массовом применении. На этом этапе в испытаниях участвуют уже тысячи человек, и часть из них получают вакцину, а часть – плацебо, продукт сравнения. Кто чем прививался, становится известно уже после завершения испытаний: такая секретность необходима, чтобы ничто не могло влиять на беспристрастность в оценке эффективности.

Если все прошло как по маслу, можно запрашивать разрешение на производство. Препарат нужно зарегистрировать, а его будущим производителям – получить лицензию. Уже после того, как вакцина «ушла в народ», начинается четвертая фаза клинических исследований. Это постклинический мониторинг, который помогает убедиться в безопасности препарата. Или недостаточной безопасности – такое тоже случается, ведь клинические исследования не могут охватить всех потенциальных вакцинируемых. Если новые данные покажут, что вакцина наносит вред, ее снимают с производства.

В целом работа над вакциной до этапа постклинического мониторинга занимает лет десять-пятнадцать. И даже в экстренных случаях, когда вакцина нужна срочно, все этапы все равно нужно пройти, хоть и в сокращенном варианте.